Society

Research in the Bijvoet Graduate School - in English (please see below for Dutch information)

Interactions between molecules lead to structures of increasing complexity and ultimately to living organisms and their dynamic relations. Deep understanding of these interactions is one of the most fundamental challenges in the Life Sciences.

The groups within the Bijvoet Center focus on the chemical principles underlying protein structure and function and how proteins form assemblies or “molecular machines” that work together to sustain the living state. We explore how proteins “know” what shape they should fold up into following their synthesis, how they cluster into dynamic macromolecular complexes, and how these complexes communicate to form “social” networks that enable cells to move, replicate, signal, and execute other vital processes. Malfunction of specific components often leads to systemic failure and disease.

Recent revolutionary insights at the various intracellular organisation levels are the result of enhancements in a wide range of techniques, such as mass spectrometry, X-ray crystallography, NMR spectroscopy, and fluorescence and electron microscopy. These technical developments led to equally impressive progress in biophysics and molecular biology. The Bijvoet Graduate Research School offers its staff and students access to an outstanding infrastructure to address fundamental questions of high impact in the Life Sciences.

In line with developments in the Life Sciences, the Bijvoet groups increasingly join their research activities by focussing on protein assembly and disassembly processes at intra-, inter- and supramolecular level. The processes studied in the Bijvoet include protein folding and misfolding, assembly of proteins into macromolecular machines. The complex nature of the subject makes full use of the expertise in the School to employ advanced high-resolution techniques to characterise interactome, function, and architecture of those machines.

Many fundamental processes in the cell are related to protein folding, assembly and disassembly events, which in turn are linked to diseases such as e.g. Alzheimer’s disease, diabetes, cystic fibrosis, and cancer. The Bijvoet research groups study protein assembly and disassembly events at various levels, focusing on conceptual advances regarding the folding of newly-synthesized proteins, the assembly and disassembly of protein oligomers and complexes, conformational changes of proteins upon activation or deactivation, allosteric effects, protein misfolding and amyloid formation, the activity of molecular chaperones on those processes, the monitoring of protein-protein interactions at the proteome level, and the molecular basis of transcription. Especially the monitoring of folding, assembly, and interaction networks of membrane proteins provides an exciting challenge for the future. Membrane protein structures, positioning of transmembrane domains in lipid bilayers, protein-lipid interactions, and folding and function of membrane proteins therefore are intensively studied in the Bijvoet Center.

The research focus on protein assembly and disassembly processes is of high public impact given that groups of diseases such as infection and immune diseases, cancer, neurological disorders (e.g. Alzheimers), and cystic fibrosis are caused by protein misfolding or assembly defects. We address the molecular basis of those diseases. The impact is reflected by by charity funding of Bijvoet groups (e.g. the American Cystic Fibrosis Foundation), participation in Top Institutes (e.g. TI Pharma and the Center for Translational Molecular Medicine) and collaborations with industry (e.g. the ManiFold Associated partner but also Pfizer and Genmab).

The competitiveness of the Bijvoet Graduate Research School in the key techniques of the field ensures interdisciplinary research at the highest level. Apart from providing crucial insights into essential molecular processes in the cell, the Bijvoet is also proud to deliver Alumni that have been trained to use a wide range of techniques to find answers to key questions in the Molecular Life Sciences.

 

Movie for a Molecular Life Sciences experiment at High School – in Dutch
Filmpje voor een experiment in de Moleculaire Levenswetenschappen - bij uw op school

"Origami in de Biochemie - vouwkunst van eiwitten"
NLT module voor 6vwo
Auteur: Andrea A.W. van Bruggen - van der Lugt, Cellular Protein Chemistry, Bijvoet Center
Contact: A.W.vanBruggen-vanderLugt-at-uu.nl

http://www.youtube.com/watch?v=HZq3PDvSqIg
 

Background information on protein folding, assembly and disassembly – in Dutch

Het tegengaan van ‘speeddaten’
DNA maakt RNA, RNA maakt eiwit; dit is het "Centrale Dogma" van de moleculaire biologie. Dit 'dogma' leert ons wel hoe de volgorde van aminozuren van een eiwit bepaald wordt, maar niet hoe het eiwit zijn actieve driedimensionale structuur krijgt.

De aminozuren van een eiwit zitten niet rustig naast elkaar, maar vouwen zich tot een structuur, bepaald door waterstofbruggen en van-der-Waals-interacties, specifiek voor elk eiwit. Het is een van grootste uitdagingen voor de hedendaagse biochemie en biofysica om te begrijpen hoe eiwitten die structuur krijgen.

Het belang van eiwitstructuur wordt duidelijk wanneer je een eitje kookt. Het koken van een ei komt de kip zeker niet ten goede! Het verandert de structuur van de eiwitmoleculen zodanig dat er geen kuiken meer uit kan groeien. Toch worden de chemische bindingen niet verbroken: het eiwit ontvouwt zich. Hoe komt dit?

Normaal zijn de hydrofiele groepen naar buiten gekeerd en door waterstofbruggen verbonden met het waterige milieu van het celvocht. Door het verwarmen worden de moleculaire bewegingen versterkt en het complexe netwerk van de waterstofbruggen verstoord.

Daardoor kunnen de hydrofobe groepen meer naar buiten komen en zich binden aan de hydrofobe groepen van andere ontvouwde eiwitten. En als ze op deze manier eenmaal aan elkaar zijn komen te zitten, gaan ze bij afkoeling ook niet meer los. Dit heet 'aggregatie'. De eiwitstructuur is blijvend ontwricht.

In de levende cel wordt dit moleculaire "speeddaten" op een of andere manier verhinderd. Er zijn speciale eiwitten werkzaam die toezien op het gedrag van alle andere eiwitten. We noemen ze "chaperonnes" (kindermeisjes) omdat ze voorkomen dat ze aan elkaar gaan zitten.

Het bestuderen van de werkwijze van deze chaperonnes is een van de fundamentele vragen van ons onderzoek. In het Bijvoet Center gebruiken wij hi-tech methoden zoals NMR en fluorescentiespectroscopie om veranderingen in de eiwitstructuur en de chaperonnes te bestuderen.

 

Persbericht van de Universiteit Utrecht - 17 september 2012 - in Dutch
 
‘Hieruit blijkt dat we tot de Europese top behoren’
Bijvoet Centrum haalt 2,6 miljoen binnen voor opleiding eiwit-onderzoekers

 
Het Bijvoet Centrum van de Universiteit Utrecht heeft 2,6 miljoen euro binnengehaald in het meest competitieve programma van de Europese Unie. De toekenning aan het Bijvoet Centrum is de enige in Nederland én de enige in de Life Sciences in heel Europa. ‘Uit deze toekenning blijkt dat we niet alleen tot de Nederlandse top behoren, maar ook tot de Europese’, aldus programmaleider dr. Stefan Rüdiger.
 
Met de toekenning voor het programma ‘ManiFold’ kunnen 11 internationale toptalenten in Utrecht promotieonderzoek doen naar één van de meest fundamentele levensprocessen: de vorming en werking van eiwitten in het menselijk lichaam. Een fout in dit proces is de oorsprong van ernstige ziekten zoals Alzheimer, kanker en Creutzfeld-Jacob.
 
Grote belangstelling
ManiFold is een zogenaamd ‘Innovative Doctoral Programme’, een nieuw programma van de Europese Unie bedoeld om innovatieve en excellente onderzoeks- en opleidingsprogramma’s voor promovendi te stimuleren. De belangstelling voor ManiFold is groot, vertelt Rüdiger: ‘Binnen enkele weken hadden al 200 afgestudeerden gesolliciteerd naar een promotieplaats.’ Rüdiger wil met ManiFold breed inzetbare toponderzoekers opleiden. Daarom zijn bij het programma ook 7 andere internationale toponderzoeksinstituten betrokken, waaronder Cambridge University. Daarnaast zullen 4 innovatieve bedrijven in de life sciences een rol spelen in zowel het onderzoek als het onderwijs.
 
Alzheimer, Creutzfeld-Jakob, cystic fibrose
Eiwitten zijn de minuscule machines in ons lichaam die aan de basis staan van alle levensprocessen. Het zijn meestal grote, ingewikkelde moleculen die altijd in teamverband werken. Cruciaal daarbij is dat zij zichzelf in de goede vorm opvouwen. Bij heel veel aandoeningen, waaronder stofwisselingsziekten, kanker, de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Creutzfeld-Jakob en cystic fibrose (taaislijmziekte), is het niet goed vouwen van één van de betrokken eiwitten het fundamentele probleem. Inzicht krijgen in wat er misgaat bij het vouwen van eiwitten is daarom essentieel om een goede therapie voor deze ziekten te vinden.
 
Het Bijvoet Centrum
In het Bijvoet Centrum werken scheikundigen van de Universiteit Utrecht samen aan het ontrafelen van de moleculaire processen in ons lichaam. Daarmee vormt het centrum al bijna 25 jaar de basis van het Utrechtse onderzoek en onderwijs in de Life Sciences. De toekenning voor ManiFold staat niet op zichzelf. Eerder dit jaar kende het ministerie van OCW 32 miljoen euro toe voor investeringen in geavanceerde apparatuur. Eén van de onderdelen is de krachtigste ‘MRI scanner voor moleculen’ ter wereld. Hiermee wordt het mogelijk defecte eiwitten in actie te bestuderen.
 
Het Bijvoet Centrum heeft altijd veel aandacht gehad voor het onderwijs. Het was een van de eerste instituten in Nederland met een onderzoeksschool. Ook NWO, de Nederlandse Organisatie voor Onderzoek, selecteerde het Bijvoet Centrum onlangs voor een toekenning uit een programma gericht op innovatieve promotieopleidingen.
 


Een impressie van het actieve centrum van een eiwitmachine: de ‘chaperonne’ Hsp90. Dit molecuul is de klusjesman van de cel. Het zorgt dat andere eiwitmachines hun werk kunnen doen. ManiFold-onderzoekers ontrafelen onder meer de werkwijze van dit chaperonne.
 
Links
Perbericht Universiteit Utrecht over de toekenning van ManiFold
www.uu.nl/faculty/science/NL/actueel/nieuwsfaculteit/Pages/Bijvoet-Centr...
Persbericht over de toekenning van de programma’s voor twee grootschalige onderzoeksfaciliteiten, die door het Bijvoet Centrum worden gecoördineerd:
www.uu.nl/faculty/science/NL/actueel/nieuwsfaculteit/Pages/32miljoeneuro...
Filmpje: animatie van eiwitten die in teamverband een gaatje in de celwand maken:
www.crystal.chem.uu.nl/~gros/complementmovies.html
 
Meer informatie
Dr. Stefan Rüdiger, programmaleider, Bijvoet Centrum, Universiteit Utrecht, S.G.D.Rudiger-at-uu.nl.
Monica van der Garde, persvoorlichter faculteit Bètawetenschappen, M.vanderGarde-at-uu.nl